Un equipo de investigadores del Conicet, en colaboración con científicos de la Universidad Grenoble Alpes (Francia), logró identificar un mecanismo celular que podría ayudar a explicar algunos de los efectos adversos asociados al uso prolongado de la levodopa (L-Dopa), el principal fármaco utilizado para tratar los síntomas del Parkinson. El estudio fue publicado en la revista científica npj Parkinson’s Disease, perteneciente al grupo Nature, y aporta información clave para pensar terapias más integrales a futuro.

La investigación reveló que la L-Dopa no solo actúa como precursora de la dopamina —neurotransmisor cuya pérdida caracteriza a esta enfermedad neurodegenerativa—, sino que también genera modificaciones en la estructura interna de las neuronas. En particular, los científicos observaron que el fármaco puede incorporarse a los microtúbulos neuronales, componentes esenciales para la organización y el funcionamiento celular, produciendo alteraciones que podrían sostenerse en el tiempo.

Izqu neuronas normales. Der: neuronas modificadas con L-Dopa. Foto: Conicet.

Más allá del alivio de los síntomas: ¿puede perdurar en el tiempo?

Según explicó Agustina Zorginotti, quien hoy trabaja en la Universidad Grenoble Alpes e hizo su doctorado en el Ciquibic con una beca del Conicet, los ensayos bioquímicos demostraron que “una vez que la L-Dopa se incorpora en los microtúbulos, las enzimas naturales de la célula no logran removerla, lo que sugiere que este cambio puede persistir en el tiempo”. Esta permanencia podría generar un efecto acumulativo, con impacto directo sobre la comunicación entre neuronas.

El Parkinson afecta principalmente a personas mayores de 60 años y es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después del Alzheimer. Se manifiesta por la muerte progresiva de neuronas productoras de dopamina, lo que provoca síntomas como temblores, rigidez muscular, lentitud en los movimientos y problemas de equilibrio, además de posibles alteraciones cognitivas y emocionales.

Desde fines de la década de 1960, la levodopa representa un pilar en el tratamiento de la enfermedad, ya que permite compensar la falta de dopamina y mejorar notablemente la movilidad de los pacientes. No obstante, con el paso de los años, su uso sostenido suele asociarse a complicaciones como disquinesias —movimientos involuntarios—, fluctuaciones en la respuesta al medicamento y síntomas neuropsiquiátricos.

En este contexto, el grupo liderado por Gastón Bisig, investigador del Ciquibic (Conicet–UNC), propuso que la acción de la L-Dopa podría extenderse más allá de su función química tradicional. “El problema es que cuando L-Dopa se integra en estos microtúbulos los hace menos dinámicos afectando su ingreso a las espinas dendríticas, estructuras que funcionan como las ‘antenas’ receptoras de la neurona donde se forman las sinapsis. Como consecuencia directa de esto, las neuronas comienzan a perder espinas, claves para la comunicación neuronal. Entendemos que esta inestabilidad sináptica podría explicar algunas de las complicaciones que aparecen luego de un tiempo prolongado de tomar L-Dopa”, afirmó Bisig.

Yanina Ditamo, Leticia Peris, Agustina Zorginotti y Gastón Bisig. Foto: gentileza investigador.

La posibilidad de nuevas estrategias terapéuticas futuras

Para llegar a estas conclusiones, los científicos realizaron experimentos tanto en Argentina como en Francia, utilizando cultivos primarios de neuronas extraídas de regiones específicas del cerebro de ratones. Las células fueron expuestas a L-Dopa en condiciones controladas que reproducen el entorno cerebral, y se analizaron mediante técnicas avanzadas de microscopía y marcadores fluorescentes, lo que permitió observar cambios estructurales en tiempo real.

Un componente clave del trabajo fue el uso de neuronas genéticamente modificadas, privadas de las enzimas necesarias para incorporar L-Dopa en los microtúbulos. Estas células funcionaron como grupo de control y permitieron confirmar que los efectos observados solo aparecían cuando el fármaco lograba integrarse a esas estructuras.

La investigación se complementó con ensayos realizados fuera del entorno celular, en sistemas artificiales donde se ensamblaron microtúbulos purificados enriquecidos con L-Dopa. Este enfoque permitió estudiar reacciones químicas específicas en un contexto altamente controlado. En ese marco, Zorginotti señaló: “Este sistema artificial nos permitió evaluar reacciones que ocurren en el interior de las células, pero en un entorno controlado”.

El estudio revela que la L-Dopa puede integrarse de forma persistente en los microtúbulos neuronales, alterando su dinámica interna. Foto: Freepik.

Los resultados refuerzan la necesidad de repensar el abordaje terapéutico del Parkinson desde una mirada más amplia. Bisig explicó: “Si la L-Dopa modifica los microtúbulos de manera estable y produce una pérdida progresiva de espinas dendríticas y sinapsis, esto podría contribuir a varios de los problemas que aparecen con los años. Comprender este mecanismo brinda una posible explicación estructural para esos efectos”.

En la misma línea, Zorginotti destacó el potencial de desarrollar tratamientos complementarios que protejan la arquitectura neuronal. Sostuvo: “Nuestros resultados invitan a pensar la terapia del Parkinson de una manera más integral, considerando no solo la química del neurotransmisor sino también la salud estructural de las conexiones neuronales”.

El trabajo fue posible gracias a una sólida articulación internacional entre el Ciquibic y el laboratorio dirigido por Leticia Peris en la Universidad Grenoble Alpes. Zorginotti cumplió un rol clave como nexo entre ambos equipos, al realizar parte de los experimentos en Argentina y continuar su investigación en Francia.

La colaboración permitió integrar distintas especialidades y acelerar los avances. Bisig destacó: “Desde Argentina aportamos experiencia en estudios in vitro y en cultivos neuronales, mientras que el equipo francés sumó su especialización en dinámica de espinas dendríticas y en el uso de modelos animales modificados para las enzimas que incorporan L-Dopa en microtúbulos. Esta articulación permitió avanzar con mayor rapidez y, sobre todo, con una mirada más amplia y completa de la que podría haber logrado cualquiera de los laboratorios trabajando por separado”.

Finalmente, Zorginotti subrayó el valor del trabajo colectivo en investigaciones complejas: “Poder contar con un equipo en el que cada parte aporta su experiencia y perspectiva para alcanzar un objetivo en común hizo que el proyecto fuera mucho más completo”.