La Real Academia Sueca de las Ciencias otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 a los estadounidenses Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, y al japonés Shimon Sakaguchi, por sus descubrimientos fundamentales sobre la tolerancia inmunológica periférica. El comunicado publicado este lunes por la Academia destaca que los ganadores descubrieron cómo se mantiene bajo control el sistema inmunitario, a través de identificar aquellas células responsables de evitar que las células inmunitarias ataquen a los propios tejidos y dañen al organismo: las células T regulatorias.

¿Qué es la tolerancia inmunológica periférica?

De manera constante, el sistema inmunitario protege a los individuos de un gran número de microbios diferentes que intentan invadir su organismo. Todos estos patógenos tienen apariencias diferentes y muchos se han asimilado a las células humanas a modo de camuflaje. Frente a esta situación, el sistema inmune debe saber qué atacar y qué defender.

“Todos tenemos un sistema inmunológico que nos permite defendernos contra microbios, parásitos, virus, hongos y tumores. Sin embargo, estas células que nos defienden contra tejidos extraños no deberían dañar componentes propios porque, si lo hicieran, causarían enfermedades autoinmunes. Durante muchos años, se concibió que estos mecanismos de tolerancia hacia lo propio sucedían exclusivamente a nivel central, o sea, a nivel del timo, y esto es lo que se estudiaba clásicamente. Sin embargo, se observaba que algunos de los linfocitos que salían del timo lo hacían con características autorreactivas (es decir, capaces de atacar los propios tejidos). Entonces surgía la pregunta acerca de cómo se generaba la tolerancia a nivel periférico. Cuando se habla a nivel periférico, es afuera del órgano central, que es el timo, afuera de la médula ósea. La médula ósea y el timo son los órganos centrales linfoides primarios. Entonces, el compartimiento periférico es lo que ocurre afuera, en los tejidos y en la sangre. Lo que hicieron estos científicos, fundamentalmente Sakaguchi, fue descubrir que hay células a nivel de estos tejidos que suprimen la acción de células inmunes efectoras, previniendo o mitigando, de esa manera, la aparición de enfermedades autoinmunes y logrando la homeostasis o equilibrio inmunológico de dichos órganos”, explicó Gabriel Rabinovich, investigador del Conicet y director del Laboratorio de Glicomedicina del Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme, Conicet-Fundación Ibyme).

Rabinovich explicó que las células T reguladoras, además de suprimir a los linfocitos efectores que pueden causar enfermedades autoinmunes, también permiten, entre otras cosas, que se produzcan con mayor éxito trasplantes de órganos. “En cáncer, en cambio, estas células pueden ser perjudiciales, por lo que se busca desarrollar terapias que las eliminen”, señaló.

Sakaguchi identifica las células T

Como relató Rabinovich, en los comienzos de la inmunología, muchos investigadores estaban convencidos de que la tolerancia inmunológica solo se desarrollaba debido a la eliminación de células inmunitarias potencialmente dañinas en el timo, a través de un proceso denominado tolerancia central. En 1995, Sakaguchi demostró que el sistema inmunológico es más complejo y descubrió una clase de células inmunitarias hasta entonces desconocidas (las células T reguladoras), que protegían al organismo de las enfermedades autoinmunes.

“Shimon Sakaguchi fue clave en la identificación de estas células. Aunque ya había indicios de que había células que podían suprimir células efectoras del sistema inmune en los tejidos periféricos, él fue quien las pudo identificar y caracterizar funcional y estructuralmente”, contó Rabinovich.

El vínculo entre FOXP3, las células T reguladoras y una grave enfermedad autoinmune

En 2001, Mary Brunkow y Fred Ramsdell hicieron otro descubrimiento clave en el campo de la tolerancia inmunológica periférica, cuando lograron explicar por qué una cepa específica de ratones era particularmente vulnerable a las enfermedades autoinmunes. Habían descubierto que los ratones tenían una mutación en un gen al que llamaron FOXP3. Además, demostraron que las mutaciones en el equivalente humano de este gen causaban una grave enfermedad autoinmune, la IPEX.

Ramsdell y Brunkow se concentraron en la caracterización del factor de transcripción FOXP3 y revelaron su importancia clínica a través de identificar que mutaciones en ese gen provocaban la aparición del síndrome IPEX, que es una poliendocrinopatía autoinmune, poco frecuente. En 2003, fue el propio Sakaguchi quien logró relacionar su descubrimiento con el de Brunkow, al demostrar que el gen FOXP3 controlaba el desarrollo de las células que él había identificado en 1995.

“Es importante señalar que IPEX es un síndrome de disfunción inmunitaria poco frecuente. Los descubrimientos de los ganadores muestran que este síndrome es causado por ausencia o disfunción de células T regulatorias funcionales, debido a mutaciones que inactivan el factor de transcripción FOXP3”, indicó Rabinovich. “Este hallazgo fue un verdadero hito en la inmunología moderna, ya que permitió comprender que las células T reguladoras son esenciales para controlar a los linfocitos autorreactivos y mantener la tolerancia inmunológica. La demostración de que las mutaciones en FOXP3 originan el síndrome IPEX, una enfermedad autoinmune sistémica y letal, confirmó de manera contundente su papel crítico en el equilibrio inmunológico”, señaló Virginia Rivero, investigadora del Conicet en el Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (Cibici, Conicet-UNC).

Importancia clínica de los descubrimientos

El comunicado de la academia señala que los descubrimientos de los galardonados dieron lugar al campo de la tolerancia periférica, impulsando el desarrollo de tratamientos médicos para el cáncer y las enfermedades autoinmunes, varios de los cuales se encuentran actualmente en fase de ensayos clínicos.

Para Rivero, el descubrimiento de FOXP3 no solo dio identidad a una población celular que los inmunólogos buscaban desde hacía muchos años, sino que también transformó la comprensión de la regulación inmunológica y abrió un campo terapéutico completamente nuevo. “Hoy sabemos que, en muchas enfermedades autoinmunes, las células T reguladoras son numéricamente insuficientes o funcionalmente defectuosas, lo que contribuye a la pérdida de tolerancia. Conocer su biología y los mecanismos que regulan su desarrollo, estabilidad y función ha abierto el camino al diseño de estrategias terapéuticas basadas en la modulación de las T reguladoras, ya sea para expandirlas o potenciar su acción supresora como tratamiento de enfermedades autoinmunes y del rechazo de trasplantes, o bien para inhibirlas en contextos donde su exceso limita la respuesta inmunitaria, como en el cáncer o en infecciones crónicas”, concluyó la científica.